Zajednički mehanizam dejstva antidepresiva

Stiže nam preliminarna, ali potencijalno jako važna vest iz neurobiologije: moguće je da je konačno, nakon decenija potrage, otkriven zajednički mehanizam dejstva antidepresiva, što otvara vrata u potpuno novu eru tretmana i istraživanja u ovom polju.

Studiju su uradili Casarotto i kolege, veliki interdisciplinarni tim, i ona je važan tour de force – opsežna, detaljna, tehnički precizna.

Razlog zbog koejg je ovo tako bitan razvoj je jednostavan, mada mnogim ljudima može zvučati vrlo iznenađujuće: naime, postoji niz lekova koji su se pokazali delotvornim u borbi protiv depresije, i o njima se dosta zna.

Međutim, istraživači ne mogu koherentno i precizno da objasne delotvornost, niti kako deluju zajedno. Do sada, imali smo samo delove mozaika, ali nismo još znali kako se oni uklapaju u celu sliku.

Nova studija počinje da ujedinjuje niz vrlo raznolikih informacija u jedan smislen model. Potrebno je još mnogo rada, ali ovo sada otvara jedna važna vrata.

Možemo očekivati da će ovo otkriće, ako se održi kroz dalje provere, korenito promeniti pristup tretmanima depresije (a kasnije i anksioznosti, kao i nekih drugih bolesti).

Tekst koji sledi je dugačak i složen, kao što je to u neurobiologiji neizbežno. Ali, za one kojima je ova oblast zanimljiva i koji smatraju napretke u tretmanima mentalnih oboljenja važnim, biće mnogo zanimljivih informacija.

Istorija antidepresiva

Kako to da mi ne znamo kako antidepresivi rade? To je teško objasniti bez istorijskog pregleda.

Priča počinje od lekova protiv tuberkuloze. Početkom pedesetih godina prošlog veka, razvijen je lek isoniazid, koji se pokazao kao vrlo dobar i efektivan za svoju namenu.

Međutim, tuberkulozu izazivaju bakterije, koje brzo evoluiraju i stvaraju otpornost, ali su naučnici su na to bili spremni.

Odmah nakon ovog uspeha, počeo je razvoj srodnih supstanci kojima bi mogli da se „udare“ otporni sojevi.

Nove mogućnosti za lečenje depresije 2Foto: Pixabay/Guvo59

Jedna takva srodna supstanca se zvala iproniazid, a koja se pokazala se efikasnom protiv tuberkuloze, ali sa zanimljivim nuspojavama: mnogi pacijenti su izvestili da su tokom tretmana imali osećaj euforije, da su bolje spavali nego ikad ranije, kao i da im se poboljšao apetit.

Psihijatri, koji tada praktično nisu ni imali lekove koje su mogli da prepišu, iproniazid su pokušali da upotrebe protiv kliničke depresije – u tome su bili uspešni.

U kliničkim studijama se pokazalo da kod velikog broja obolelih od depresije, iproniazid delimično ili potpuno eliminiše simptome, mada uz pojavu opasnosti od obrnutog problema (manija). Iproniazid je otuda bio prvi antidepresiv ikada proizveden, a i kada je ubodena ova „dobitna kombinacija“, ubrzo je proizveden niz sličnih lekova.

Naravno, odmah je otvoreno pitanje koji je tačno mehanizam funkcije ovih lekova, a kasnije je i otkriveno da deluju kao inhibitori monoamin oksidaze (MAOI).

Šta su monoamini i zašto su važni?

Monoamini su velika kategorija supstanci, među kojima su i one koje naše telo koristi za slanje signala od jedne ćelije do druge. Siguran sam da ste za mnoge od njih čuli. Na primer, kada vas nešto uplaši, žlezde na vrhu vaših bubrega u krvotok puste monoamin pod nazivom: adrenalin.

U mozgu, crevima, i na drugim mestima u organizmu, nervne ćelije šalju signale jedne drugima koristeći monoamine zvane dopamin i serotonin.

Da bismo mogli da pratimo signale u telu, neophodno je znati proces od rađanja do nestajanja signala.

Drugim rečima, potrebno je kontrolisati kada počinju (kada se signalni molekul izbaci) i kada se signali gase (kada signalni molekul treba da prestane da deluje).

Gašenje signala u ovoj komunikaciji se vrši tako što se molekul ili povuče iz cirkulacije (kroz takozvane transportne proteine), ili tako što se signalni molekul uništi.

Oksidaza (monoamin) je enzim koji je bitan za ovaj drugi pristup: ona oksiduje monoamine, i time zaustavlja njihovo dalje dejstvo.

Zašto je to značajno za određen pristup lečenju depresije?

Pomenuti MAOI lekovi (poput iproniazida) usporavaju monoamin oksidazu, što znači da monoamini duže traju, pa samim time duže u telu opstaje signal koga oni proizvode. Iz ove posmatranja izgrađena je hipoteza da depresiju uzrokuje nedostatak monoamina – da se bolest može lečiti tako što se količina monoaminskih signala poveća. Ova ideja je postala još zastupljenija kada je uočeno da lek protiv visokog pritiska (reserpin) smanjuje nivo monoamina u mozgu, a kod nekih ljudi pritom izaziva (obično samo privremeno) depresiju.

Posle MAOI, dolaze TCA

Sledeći veliki uspeh u ovom polju je nastao na sličan način, iz slučajne obzervacije kod lekova koji su bili namenjeni za nešto drugo.

Naime, u pokušajima da se napravi lek protiv alergije, proizveden je hlorpromazin, za koga se ispostavilo da deluje jako dobro kao antipsihotik (u lečenju bolesti poput šizofrenije).

U daljem razvoju, iz hlorpromazina je napravljen imipiramin, za koga je uočeno da ima snažno antidepresivno dejstvo. (Od imipiramina je zatim proizvedena cela lista sličnih supstanci, takozvanih „tricikličnih antidepresiva,“ ili TCA.)

Trebalo je dosta vremena da se otkrije da je najveće dejstvo TCA lekova to što ometaju transportne proteine koji uklanjaju monoamine iz cirkulacije. Ovo se savršeno uklopilo u hipotezu – kad pojačamo ili produžimo monoaminski signal, dobijemo olakšanje depresije.

Međutim, i MAOI i TCA imaju dosta nezgodne i komplikovane nuspojave.

Monoamini ne deluju samo u mozgu, već i u ostatku tela. Mnoge namirnice, na primer, sadrže tiramin – supstancu koju monoamin oksidaza u našem stomaku brzo uništi, ali koja može da izazove smrtonosno visok krvni pritisak kod ljudi koji uzimaju MAOI.

Ljudi koji uzimaju TCA često pate od zatvora, pospanosti, ili problema sa pamćenjem.

Zbog toga je ogromna količina rada u medicinskoj hemiji decenijama bila usmerena u pravcu razvoja boljih lekova protiv depresije, koji tačnije deluju na monoaminski balans u mozgu.

U pitanju je težak projekat, koji je zahtevao ogromnu količinu rada i truda (i novca), jer nije lako napraviti nešto što deluje samo na mozak, a da to dejstvo bude precizno i dobro.

Međutim, taj rad je krajem prošlog veka kulminirao u razvoju takozvanih SSRI i SNRI lekova, supstanci koje vrlo specifično zaustavljaju rad transportnih proteina, i povećavaju koncentraciju monoamina, baš u mozgu i sa minimumom „udara“ na druge sisteme u telu.

Ovo su danas neki od najšire prepisivanih lekova u svetu, poput fluoksetina (Prozac) ili sertralina (Zoloft).

Lekovi iz SSRI klase povećavaju nivoe serotonina, dok SNRI povećavaju nivo drugog monoamina zvanog norepinefrin.

Ovi lekovi su vrlo uspešni – međutim, usput je razotkriveno, na užas i nevericu većeg dela profesije, da osnovna hipoteza o ulozi monoamina u depresiji u stvari nije tačna.

Priča postaje komplikovanija

Naime, pored transporta ili uništavanja signalnih molekula, naše telo kontroliše signale i na treći način: preko receptorske homeostaze. Signali generalno, uključujući tu i monoaminske, imaju dva dela: pošiljaoca koji oslobađa signalni molekul, i ćeliju-primaoca koja na sebi ima receptore koji taj molekul prihvataju.

Da pogledamo primer:

Jedan neuron oslobodi serotonin i oslobođenin serotonin onda pluta do drugog neurona, gde se veže za specijalan protein, serotoninski receptor. Taj receptor onda aktivira sisteme unutar prijemne ćelije.

Međutim, ako se oslobađa previše serotonina, ili ako signal traje suviše dugo (kao što je slučaj kod ljudi koji uzimaju antidepresive), ćelija primalac je prezasićena, pokušava da se vrati u normalu, i to radi tako što sa svoje površine uklanja receptore! Povećanje signala time postaje beznačajno, pošto nema receptora da taj povećani signal detektuju.

Nove mogućnosti za lečenje depresije 3Foto: Pixabay / stevepb

Kada su SSRI i SNRI lekovi izašli na tržište, ubrzo je pokazano da se upravo ovo događa i kod depresivnih ljudi. Nivo serotoninskih i/ili norepinefrinskih signala raste u početku, ali tokom sledećih par meseci opada i u roku od oko šest meseci postaje isti kao što je bio pre nego što se počelo sa uzimanjem leka.

Ovde dolazimo do jednog ozbiljnog problema. Naime, ukoliko se naglo prestane sa uzimanjem ovih lekova, serotoninski signal naglo opada, a ćelije-primaoci i dalje imaju sniženi broj receptora. Takav, manji nivo signala nije dovoljan da aktivira značajno smanjen broj receptora, i to dovodi do gubljenja signala na nivou koji može biti opasan po život. Kod prestanka korišćenja ovakvih lekova, potrebno je polako smanjivati dozu, da bi se nivo monoamina vratio u normalu postepeno, i da bi se dalo vremena ćelijama da vrate u normalu i broj receptora.

Ovo je dovelo u pitanje celu centralnu hipotezu. Naime, ako je depresija problem nedovoljno snažnih monoaminskih signala, kako to da se depresija ne vrati čim se ćelije adaptiraju i broj receptora umanji? Ljudi mogu da budu na antidepresivima godinama, bez snažnih gubitaka u efikasnosti.

Dodatno, primećeno je i nekonzistentno dejstvo monoamina dopamina. Postoje mnogi lekovi koji povećavaju količinu dopamina u mozgu, ali koji nemaju nikakvog efekta na depresiju. Mi bismo mogli na osnovu toga da kažemo da dopamin nema veze sa depresijom, već da je za tretman depresije potrebno menjati serotonin ili norepinefrin.

Ali, sa pojavom leka bupropion, to je opovrgnuto. Bupropion povećava samo nivoe dopamina (bez uticaja na serotonin ili norepinefrin), pritom je snažan i efektivan antidepresiv.

Dolazimo do neodržive tvrdnje da bi povećanje dopamina bilo neefikasno za lečenje depresije ako se postiže kroz druge lekove, ali postaje antidepresivno, ako se postigne bupropionom.

Kao dodatni udarac pojavilo se niz istraživanj u okviru kojih je ljudima namerno obaran nivo serotonina u mozgu, na razne načine. Kod ljudi bez istorije depresije, ovo nije imalo nikakvog efekta! Međutim, kod ljudi sa istorijom depresije, ovo je proizvelo privremeno povećanje depresivnih simptoma – ali onda bi ovaj efekt nestao, iako je nivo serotonina ostao i dalje nizak.

Kada pogledate sve ove podatke i istraživanja, jasno je da su zajedno, polako oborili početnu jednostavnu hipotezu po kojoj manje serotonina (ili drugih monoamina) kauzalno proizvodi depresiju.

Šta je onda uzrok depresije? Postojalo je mnogo ideja, sa raznovrsnim ali generalno pojedinačno slabim dokazima. Nećemo ovde pričati o svima, ali izdvojićemo jednu povezanu grupu hipoteza koja je bitna za novo otkriće o kome govorimo.

Hipoteza: depresija kao nusefekat nedovoljne „plastičnosti“ mozga

Kod ljudi koji uzimaju antidepresive, uočeno je povećanje takozvane „plastičnosti“ mozga: sposobnost nervnih ćelija da razviju nove veze sa drugim neuronima (sinapse) i sposobnost da uklone nepotrebne veze.

Nove mogućnosti za lečenje depresije 4Foto: Pixabay/Bru-nO

Ovo je usko povezano sa dejstvom proteina BDNF (brain-derived neurotrophic factor), koji sam deluje kao signal u mozgu, i koji ima i svoj receptor (zvani TrkB).

Uočeno je da mnoge nepovezane stvari za koje se zna da smanjuju depresiju – fizička vežba, antidepresivi, restrikcija kalorija, intelektualna stimulacija – takođe povećavaju i nivoe BDNF signaliranja u mozgu.

Međutim, sasvim je bilo moguće da je to nusefekt nečeg drugog – recimo, da promene u monoaminskom signaliranju dovode do povećanja proizvodnje ili aktivnosti BDNF. A bilo je još mnogo drugih hipoteza koje su imale jednako „snažne“ dokaze, tako da je ovo bila samo jedna opcija među mnogim.

Nova studija: antidepresivi raznih kategorija direktno vezuju TrkB i time povećavaju BDNF signale

U upravo objavljenoj studiji se govori o… mnogo tema. Između ostalog, veliki deo studije se bavi interakcijom između TrkB i holesterola u ćelijskim membranama neurona. To je posebna priča, takođe važna, ali preširoka za naš trenutni fokus i prekomplikovana za ovaj već predugačak tekst. Ostavljam to za neki drugi put.

Ono što je bitno je sledeće: autori studije su pokazali da TrkB, receptor koji detektuje BDNF, formira kompleks u ćelijskim membranama.

U tom kompleksu, dva TrkB molekula se povežu i „ukrste“ u delu koji se nalazi UNUTAR same membrane (što je najteži deo za posmatranje i merenje većinom naučnih metoda). I na tom ukrštenom delu se formira mesto za koje se vezuju razni lekovi protiv depresije.

Ovo uključuje SSRI lekove kao što je fluoxetin, TCA lekove kao što je imipiramin, pa čak i MAOI kao što je moclebemide. Dakle sve potpuno različite klase lekova vezuju isti molekul na istom mestu.

I kada se lek veže za TrkB kompleks, on ga stabilizuje i time dovodi do povećane efektivnosti BDNF signala, ali i do povećane sposobnosti tog kompleksa da opstane na površini ćelije.

Što znači da se makar delimično kontrira homeostatskim mehanizmima koji inače uklanjaju receptore kada se signal veštački poveća.

U toku testiranja S,S-hidroksinorketamina, metabolita ketamina za koga se pokazalo da snažno deluje protiv depresije (ali na do sada nepoznat način – jer nema ama baš nikakve veze sa monoaminima) pokazalo se da se on vezuje istu tačku TrkB kompleksa, sa istim efektima na BDNF signal! Važno je istaći da drugi psihijatrijski lekovi, koji ne deluju kao antidepresivi; nemaju specifičan afinitet vezivanja za TrkB.

Autori studije su zatim analizirali strukturu tog vezujućeg dela TrkB proteina, i pronašli mutante koji uništavaju ovo vezivanje bez gubitka funkcije. Drugim rečima, mutirani proteini i dalje vrše svoju osnovnu funkciju normalno, samo što više nisu u stanju da vežu antidepresivne lekove.

Na osnovu toga, proizveli su transgene miševe koji umesto normalnog TrkB imaju ove mutirane verzije. Mada miševi ne dobijaju istu vrstu depresije kao ljudi, moguće je kod njih na razne načine izmeriti nivo depresivnosti ili optimizma.

Studija koristi više metoda, a ovo je samo jedan: miševi se stave u cilindar sa vodom, u kome oni odmah počnu da plivaju i da traže način da se izvuku iz vode. Optimistični miševi se trude i do nekoliko minuta; depresivni miševi (recimo oni koji žive sami i pate od usamljenosti) odustanu brzo i počnu nemoćno da plutaju.

Nove mogućnosti za lečenje depresije 5Foto: EPA-EFE/STEFANO CAVICCHI

Ljudski antidepresivi deluju i na miševe: ako im se daju ovi lekovi, miševi će, u proseku duže da pokušavaju da se izvuku iz cilindra. Ali… na miševe sa mutacijama u TrkB, ovi lekovi nisu imali nikakvog efekta!

Iako su u nervnim ćelijama tih miševa prisutni potpuno normalni oblici proteina za koje se smatralo da su meta antidepresiva kroz sve ove decenije (normalna monoamin oksidaza, normalni transportni proteini).

Ova istraživanja su snažna indikacija da je mehanizam dejstva antidepresiva baš ovo vezivanje za TrkB kompleks.

Šta sada sledi?

Ovo je jedna studija koja, ma koliko dobro urađena, predstavlja samo prvi predlog hipoteze. Rezultati su ozbiljni, dobro potkovani, i tehnički izgledaju snažno. Ali i dalje je potrebna dodatna provera — i možete se kladiti da će više drugih grupa da se usmeri upravo na to.

Ako hipoteza preživi dalje testove, i ako se pokaže da je TrkB kompleks zaista centralna osovina dejstva antidepresiva… ovo će biti prekretnica u našem razumevanju depresije, ali i niza drugih mentalnih bolesti.

Osim činjenice da nam ovo daje direktnu metu koju možemo koristiti za razvoj bolje ciljanih lekova, ovo je takođe i prozor kroz koji možemo da posmatramo vrlo kompleksne i slabo poznate aspekte funkcije nervnih ćelija.

Naime, male su šanse da su svi ovi raznoliki lekovi slučajno povezani sa monoaminima. Mnogo je verovatnije da se radi o kompleksnoj interakciji, u kojoj efekti (čak i privremeni) na monoaminsko signaliranje utiču na balans depresije u sadejstvu sa promenom BDNF/TrkB signala.

Mozak je komplikovan organ, stoga je i sve u vezi sa njim je uvek komplikovanije nego što izgleda na prvi pogled.

Ali uz sva ta ograničenja, ovo zavređuje optimizam. Ovakvi rezultati proizvode novu nadu – što je samo po sebi antidepresiv, zar ne?

Tekst je deo online Medium publikacije “Nauka u Srbiji”, neprofitnog projekta namenjenog proverenom, naučnom i jasnom informisanju građana. Svi autori su naučnici koji koriste svoje znanje i iskustvo za teme koje obrađuju, a urednici svoje medijsko iskustvo . Za još tekstova posetite: https://medium.com/science-in-serbia-nauka-u-srbiji